In English - The medical perspective and atherosclerosis:

Atherosclerosis is a disease killing 50 % of the western population. In a joint research and entrepeneurial adventure initiated 2002 my close collegue Johan Björkegren (MD, MBA, PhD [link to external personal page]), and myself have pioneered a novel Clinical Systembiological approach to Atherosclerosis. Our interdisciplinary team of talented researchers triangulate Clinical Medicine, Genomics and Computational Mathematics, at our Laboratory for Computational Medicine (staff, news, publications here). Click here for a pictorial illustration. See paper #43 and #44 for recent reviews on network algorithms and their application to the cardiovascular area. For a popular science description of systems biology and our work you may consult a recent article (in swedish) in Naturvetaren 2006.

Populär vetenskaplig beskrivning på svenska - Det matematiska och beräkningstekniska perspektivet - huvudsakliga resultat och utmaningar:

Livets matematik och matematik för livsvetenskaperna:

Matematiken har haft och har fortfarande ett starkt inflytande i naturvetenskaplig forskning. Utvecklingen inom fysiken och stora delar av den kvantitativa kemin hade inte varit möjlig utan matematiken. Biologin och i synnerhet medicinsk vetenskap har huvudsakligen bedrivits såsom deskriptiva vetenskaper med endast ett fåtal exempel där användningen av matematik har varit nödvändig. De senaste decenniernas explosiva utveckling inom livsvetenskaperna (biologi, organisk kemi och medicin) har ökad precisionen i vår kunskap samt ställt oerhörda datamängder till vårt förfogande. Detta har öppnat möjligheten att studera livets matematik.

Detta studium innefattar att kvantitativt kunna finna fundamenten för de processer som styr och bestämmer vad liv egentligen är, cellens inre liv och dess samspel med andra celler samt hur högre kognitiva funktioner kan realiseras från fysikaliska system. Finns det fundamentala matematiska beskrivningar som fångar detta till den grad att vi inte bara förstår hur det fungerar utan vi kan också konstruera syntetiska analoger tll biologin?

Matematik för livsvetenskaperna - Biologiska system och medicinska sjukdomsprocesser är komplexa i den meningen att ett stort antal olikartade molekylära komponenter samspelar i nätverk. Det råder idag ingen tvekan om att utveckling av matematiska verktyg är central för att kunna hantera och förstå livets processer och sjukdomars komplexitet. Det är helt enkelt ogörligt att bortse från den biologiska komplexiteten utan vi behöver istället systematiska metoder för att hantera den. Detta blir exempelvis ytterst tydligt då vi försöker koppla genetiska och livsstilmässiga variationer människor emellan till dess utslag i olika fenotyper/sjudomsförlopp. Detta är det centrala problemet för de flesta idag "olösta" komplexa multifaktoriella folksjukdomar såsom kärlförkalkning, diabetes, MS, reumatoid artrit och cancer. Detta underliggande matematiska problem komplex återfinns också i studiet av hur tänkandets funktioner styrs av underliggande molekylära processer. Dessa på ytan olikartade problem men i grunden likartade matematiska utmaningar går enligt vår mening inte att lösa utan att en adekvat matematisk verktygslåda samt teoribildning utvecklas i nära samspel med den kliniska verkligheten.

I forskargruppen har vi därför utarbetat matematik och praktiska algoritmer för att kunna hantera och arbeta utifrån skalan av noder (enheter), kanter (interaktioner), dynamik till representationer och analys av komplexa nätverk (noder+kanter) innefattade flera spatiala och temporala skalor. Det är vår fasta övertygelse att detta arbete bäst görs i nära arbete med konkreta medicinska och biologiska problemställningar. Denna praktiska vinkling av vårt arbete ökar signifikant relevansen av den matematiska teoribildningen, algoritmerna och valet av problemställningar. På detta sätt blir nyttan av matematiken lättare att utvärdera eftersom vi kan alltid fråga oss i vilken grad vi har nått ökad insikt om intressanta medicinska problem eller biologiska processer. Våra viktigaste resultat (se denna sida för de olika arbetena nedan) inkluderar:

1. En uttömmande matematisk analys och karakterisering av problemet att hitta prediktiva egenskaper (noder i en graf) ur stora datamängder. Vi har dessutom lyckats bevisa och särskilja detta från det andra "feature selection" problemet som definieras som att hitta alla relevanta egenskaper (noder) för att mekanistiskt förstå (= noderna bör ingå i en nätverksmodell) ett komplext förlopp. Tilhörande matematik och algoritmer är centrala för prediktions och klassificeringsproblem. Tidigare forskning har till stora delar kommit från en heuristisk datalogisk maskininlärnings tradition. Genom att omformulera de fundamentala problemen på ett från medicinskt perspektiv relevant sätt så har vi kunnat utveckla en ny matematisk grundval och därigenom kunnat bevisa väsentliga egenskaper hos klasser av prediktions algoritmer. Matematiken och algoritmerna återfinns i arbetena 49, 48, 38, 37, 36, varvid några tillämpningar integrerade med experimentell analys hittas i arbetena 54 (CRPs roll i kärlförkalkning), 31 (läkemedelsidentifiering), 28 (transkriptomet), 22 (genexpressions analys).

2. Givet en mängd noder (erhållet från ovanstående analys - punkt 1) för ett visst biologiskt/medicinskt problem så behövs en metodik för konstruktion, analys och design av systemidentifierings algoritmer för att rekonstruera nätverk - dvs samspelet (kanter i en graf) mellan ett stort antal uppmätta komponenter (gener, proteiner, metaboliter, celler, områden). Vi har utvecklat nya algoritmer i arbetena 43, 41, 40, 29, 24, 23, 9, 6 och dessa har vi och andra använt och validerat i olika tillämpningar. Vi har exempelvis identifierat delar av det kolesterolkänsliga nätverket i kärlväggen (arbete 61) samt rekonstruerat det immunkänsliga gennätverket hos makrofager (arbete 34).

3. Givet noder och kanter, samt dynamik (punkt 1 & 2) så behövs matematiken för att förstå vad som händer i ett sådant komplext biologiskt reglersystem. Matematisk modellering är en förutsättning för identifiering och reduktion ner till de dynamiska regulariteter som styr livets centrala processer (Arbetena 59, 57, 21, 8, 3, 2, 1 är relevanta). Vi har exempelvis utveckat en matematisk metod för reduktion av komplexa icke-linjära modeller samt bevisat systemegenskaper hos periodiska (cykliska) och lärande system.

4. (specialfall av punkt 3 ovan) Matematisk modellering och analys av de cellulära processer som styr och påverkar kapaciteten och prestationen hos vårt arbetsminne. Förmågan att hålla information on-line utan kontinuerlig yttre stimulans - förändras under utvecklingen och kan dessutom tränas upp - är en process som är central för mänskligt tänkande. Arbete 53, 46, 42, 39, 35, 16, 13, 7.

5. Några översiktsarbeten är arbete 60 (dataintegration genomik), arbete 51 & 50 (klinisk systembiologi), arbete 47 (immun system biologi), arbete 44 (kardiovaskulär system biologi), arbete 43 (nätverks identifierings algoritmer), arbete 14 (systembiologi), arbete 10 (livets matematik). En journalistisk beskrivning av vårt systembiologiska arbete återfinns i Naturevetaren 2006.

Links to collaborators:

• Professor Vladimir (Vlad) Bajic, SANBI, The South African National Bioinformatics Institute, South Africa.

• Professor Yoshihide H ayashizaki, RIKEN, Genome Science Institute FANTOM 3, Laboratory, Japan.

• Professor David Hume, Director of the Edinburgh Bioscience Research Centre, Scotland

• Professors, Deputy Project Director Harukazu Suzuki and Piero Carninci RIKEN, Genome Science Institute Laboratory, Japan.

• Ass. Professor Timothy Ravasi, La Jolla, San Diego, USA.

• Associate Professor Michael Hörnquist, Department of Science and Technology ITN, Linköping Institute of Technology.

• Associate Professor Albert Compte, Barcelona, Spain

• Associate Professor Torkel Klingberg, Klingberglab, MR Center, Karolinska Institute.

• Professor Peter Arner, Karolinska University Hospital, Huddinge, Karolinska Institutet

• Associate Professor Peter Conrad, Vascular Surgery, Södersjukhuset, Karolinska Institutet

• Professor Per Eriksson, the Atherosclerosis Research Unit, Karolinska University Hospital, Solna, Karolinska Institutet

• Professor Anders Franco-Cereceda, Thorax Surgery Unit, the Thorax Division, Karolinska University Hospital, Solna, Karolinska Institutet

• Professor Anders Hamsten, the Atherosclerosis Research Unit, Karolinska University Hospital, Solna, Karolinska Institutet.

• Associate Professor Torbjörn Ivert, Thorax Surgery Unit, the Thorax Division, Karolinska University Hospital, Solna, Karolinska Institutet.

• Professor Timo Koski, Mathematical Statistics, Department of Mathematics, MAI, Linköping Institute of Technology.

• Associate Professor Rabbe Takolander, Vascular Surgery, Södersjukhuset, Karolinska Institutet